Chống chỉ định khi sử dụng đồng thời các thuốc khác sau đây:
Cisaprid: Sử dụng đồng thời fluconazol và cisaprid gây các biến cố tim như xoắn đỉnh. Một nghiên cứu có kiểm soát cho thấy dùng đồng thời fluconazol 200 mg mỗi ngày một lần và cisaprid 20 mg bốn lần một ngày gia tăng đáng kể nồng độ cisaprid trong huyết tương và kéo dài khoảng QTc. Điều trị đồng thời với fluconazol và cisaprid là chống chỉ định
Terfenadin: Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm azol kết hợp với terfenadin gây rối loạn nhịp tim nghiêm trọng và kéo dài khoảng QTc, các nghiên cứu tương tác thuốc đã được thực hiện. Một nghiên cứu với liều 200 mg fluconazol hàng ngày không gây kéo dài khoảng QTc. Liều 400 mg và 800 mg fluconazol hàng ngày hoặc lớn hơn làm tăng đáng kể nồng độ terfenadin trong huyết tương khi dùng đồng thời. Liều 400 mg fluconazol hoặc cao hơn với terfenadin được chống chỉ định. Một nghiên cứu khác với liều fluconazol 400 mg và 800 mg mỗi ngày đã chứng minh rằng fluconazol dùng với liều 400 mg mỗi ngày hoặc lớn hơn làm tăng đáng kể nồng độ terfenadin trong huyết tương khi dùng đồng thời. Việc sử dụng kết hợp fluconazol với liều 400 mg hoặc cao hơn với terfenadin là chống chỉ định. Việc dùng đồng thời fluconazol với liều thấp hơn 400 mg mỗi ngày với terfenadin nên được theo dõi cẩn thận.
Astemizol: Dùng đồng thời fluconazol với astemizol có thể làm giảm độ thanh thải của astemizol. Kết quả làm tăng nồng độ astemizol trong huyết tương có thể dẫn đến kéo dài QT và hiếm xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và astemizol.
Pimozid: Mặc dù không được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, dùng đồng thời fluconazol với pimozid có thể dẫn đến ức chế chuyển hóa pimozid. Sự gia tăng nồng độ pimozid trong huyết tương có thể dẫn đến kéo dài khoảng QT và hiếm khi xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và pimozid.
Quinidin: Mặc dù không được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, dùng đồng thời fluconazol với quinidin có thể dẫn đến ức chế chuyển hóa quinidin. Sử dụng quinidin có liên quan đến kéo dài khoảng QT và hiếm khi xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và quinidin.
Erythromycin: Dùng đồng thời fluconazol và erythromycin có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh) và đột tử do tim. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và erythromycin.
Không thể sử dụng đồng thời các thuốc khác sau đây:
Halofantrin: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương halofantrin do tác dụng ức chế CYP3A4. Dùng đồng thời fluconazol và halofantrin có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh ) và đột tử do tim. Nên tránh kết hợp fluconazol và halofantrin.
Thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc sau đây:
Amiodaron: Thận trọng khi sử dụng đồng thời fluconazol và amiodaron do có thể làm tăng kéo dài khoảng QT. Cần chú ý với fluconazol liều cao (800 mg).
Nên có liệu pháp phòng ngừa và điều chỉnh liều khi dùng đồng thời các thuốc khác sau đây:
Ảnh hưởng của các thuốc khác lên fluconazol
Rifampicin: Dùng đồng thời fluconazol và rifampicin làm giảm 25% AUC và 20% thời gian bán thải fluconazol nên tăng liều fluconazol khi dùng đồng thời.
Các nghiên cứu tương tác thuốc chỉ ra rằng fluconazol dùng chung với thực phẩm, cimetidin, thuốc kháng acid hoặc chiếu xạ toàn thân sau khi ghép tủy xương, về mặt lâm sàng không có sự suy giảm đáng kể hấp thu fluconazol.
Hydroclorothiazid: Trong một nghiên cứu tương tác dược động học, sử dụng đồng thời nhiều liều hydrochlorothiazid cho những người tình nguyện khỏe mạnh đang dùng fluconazol làm tăng nồng độ fluconazol trong huyết tương lên 40%. Ảnh hưởng của thay đổi này không cần thiết phải thay đổi liều fluconazol ở những bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu.
Ảnh hưởng của fluconazol đối với các thuốc khác
Fluconazol là chất ức chế vừa phải CYP2C9 và CYP3A4 và là chất ức chế mạnh CYP2C19. Ngoài các tương tác được quan sát / ghi lại dưới đây, có nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương của các hợp chất khác được chuyển hóa bởi CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4 khi phối hợp với fluconazol. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng các kết hợp này và bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận. Tác dụng ức chế enzym của fluconazol tồn tại 4 - 5 ngày sau khi ngừng điều trị bằng fluconazol do thời gian bán hủy dài.
Alfentanil: Trong thời gian điều trị đồng thời fluconazol (400 mg) và alfentanil tiêm tĩnh mạch (20 μg/kg) trên người tình nguyện khỏe mạnh, AUC của alfentanil tăng gấp 2 lần, có thể do ức chế CYP3A4. Điều chỉnh liều của alfentanil có thể cần thiết.
Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol làm tăng tác dụng của amitriptylin và nortriptylin. Sau một tuần khi bắt đầu phối hợp có thể đo 5-nortriptylin và/ hoặc S-amitriptylin. Điều chỉnh liều của amitriptylin/ nortriptylin nếu cần thiết.
Amphotericin B: Dùng đồng thời fluconazol và amphotericin B ở chuột ức chế miễn dịch và chuột bình thường bị nhiễm bệnh cho thấy kết quả như sau: Tác dụng kháng nấm nhỏ trong nhiễm nấm toàn thân với C. albicans, không có tương tác trong nhiễm nấm nội sọ với Cryptococcus neoformans và sự đối kháng của hai thuốc trong nhiễm nấm toàn thân với Aspergillus fumigatus. Ý nghĩa lâm sàng của các kết quả trong các nghiên cứu này là không xác định. 
Thuốc chống đông máu: Kinh nghiệm sau tiếp thi, như các thuốc chống nấm azol khác, dùng đồng thời fluconazol với warfarin làm tăng thời gian prothrombin gây xuất huyết (bầm tím, chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, tiểu ra máu và đại tiện có máu đen).
Khi dùng đồng thời fluconazol với warfarin, thời gian prothrombin kéo dài đến 2 lần,  do ức chế chuyển hóa warfarin qua CYP2C9. Ở những bệnh nhân dùng đồng thời thuốc chống đông coumarin hoặc indanedion với fluconazol nên được theo dõi cẩn thận thời gian prothrombin. Điều chỉnh liều của thuốc chống đông máu có thể là cần thiết.
Các benzodiazepin (tác dụng ngắn), tức là midazolam, triazolam: Sau khi uống midazolam, fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ midazolam và tác dụng tâm thần vận động. Sử dụng đồng thời fluconazol 200 mg và midazolam 7,5 mg làm tăng AUC midazolam 3,7 lần và thời gian bán hủy là 2,2 lần. Dùng đồng thời fluconazol 200 mg mỗi ngày với triazolam 0,25 mg đường uống làm tăng AUC của triazolam lên 4,4 lần và thời gian bán thải là 2,3 lần. Sử dụng đồng thời triazolam và fluconazol làm tăng cường và kéo dài tác dụng của triazolam. Nếu cần phải điều trị đồng thời benzodiazepin với fluconazol, cân nhắc giảm liều benzodiazepin và theo dõi thích hợp.
Carbamazepin: Fluconazol ức chế chuyển hóa carbamazepin và tăng carbamazepin huyết thanh là 30%. Có nguy cơ phát triển độc tính carbamazepin. Tùy thuộc vào các phương pháp đo/ hiệu quả nồng độ mà có thể điều chỉnh liều carbamazepin khi cần thiết.
Thuốc chẹn kênh calci: Một số thuốc đối kháng kênh calci (nifedipin, nicardipin, amlodipin, verapamil và felodipin) được chuyển hóa bởi CYP3A4. Fluconazol có khả năng làm tăng sự tiếp xúc toàn thân của các chất đối kháng kênh calci. Thường xuyên theo dõi các tác dụng phụ của thuốc.
Celecoxib: Dùng đồng thời fluconazol (200 mg mỗi ngày) và celecoxib (200 mg), Cmax của celecoxib tăng 68% và AUC tăng 134%. Kết hợp với fluconazol có thể giảm một nửa liều celecoxib khi cần thiết.
Cyclophosphamid: Dùng đồng thời cyclophosphamid và fluconazol làm tăng bilirubin huyết thanh và creatinin huyết thanh. Sự kết hợp có thể được sử dụng trong khi xem xét tăng nguy cơ tăng bilirubin huyết thanh và creatinin huyết thanh.
Fentanyl: Do tương tác fentanyl với fluconazol đã có một trường hợp tử vong do ngộ độc fentanyl. Hơn nữa, ở những người tình nguyện khỏe mạnh fluconazol làm chậm đáng kể thải trừ fentanyl. Nồng độ fentanyl cao có thể dẫn đến suy hô hấp. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về nguy cơ suy hô hấp. Có thể cần điều chỉnh liều dùng fentanyl.
Các chất ức chế HMG CoA reductase: Tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân khi fluconazol được phối hợp với các chất ức chế HMG-CoA reductase chuyển hóa qua CYP3A4 (như atorvastatin và simvastatin) hoặc thông qua CYP2C9 (như fluvastatin). Nếu điều trị đồng thời là cần thiết, bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng của bệnh cơ và tiêu cơ vân và creatin kinase. Nên ngưng thuốc ức chế HMG-CoA reductase nếu tăng creatin kinase rõ rệt hoặc chẩn đoán bệnh cơ/ tiêu cơ vân được chẩn đoán hoặc nghi ngờ.
Olaparib: Các chất ức chế vừa phải của CYP3A4 như fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết tương của olaparib; không khuyến cáo sử dụng đồng thời. Nếu không thể tránh phối hợp, hạn chế liều olaparib đến 200 mg x 2 lần/ ngày.
Các thuốc ức chế miễn dịch (ciclosporin, everolimus, sirolimus và tacrolimus):
Ciclosporin: Fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ và AUC của ciclosporin. Dùng đồng thời fluconazol 200 mg mỗi ngày và ciclosporin (2,7 mg/ kg/ ngày), AUC của ciclosporin tăng gấp 1,8 lần. Tùy thuộc vào nồng độ ciclosporin, sự kết hợp này có thể sử dụng bằng cách giảm liều ciclosporin. 
Everolimus: Mặc dù không được nghiên cứu in vivo hoặc in vitro, fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của everolimus thông qua sự ức chế CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazol làm tăng nồng độ sirolimus trong huyết tương do ức chế chuyển hóa sirolimus thông qua CYP3A4 và P-glycoprotein. Tùy thuộc vào các phương pháp đo/ hiệu quả nồng độ, sự kết hợp này có thể được sử dụng với điều chỉnh liều sirolimus.
Tacrolimus: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tacrolimus bằng đường uống lên đến 5 lần do ức chế chuyển hóa tacrolimus thông qua CYP3A4 trong ruột. Dược động học khi tiêm tĩnh mạch tacrolimus thay đổi không đáng kể. Tăng nồng độ tacrolimus có liên quan đến độc tính trên thận. Liều lượng tacrolimus dùng đường uống nên giảm tùy thuộc vào nồng độ tacrolimus.
Losartan: Fluconazol ức chế chuyển hóa của losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính (E-31 74) mà chất này có tác động đối kháng lên các thụ thể angiotensin II khi điều trị với losartan. Bệnh nhân cần theo dõi huyết áp liên tục.
Methadon: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của methadon. Có thể cần điều chỉnh liều methadon.
Thuốc chống viêm không steroid: Dùng đồng thời flurbiprofen với fluconazol thì Cmax và AUC của flurbiprofen tăng tương ứng 23% và 81% so với dùng flurbiprofen. Tương tự, Cmax và AUC của đồng phân [S - (+) - ibuprofen] tăng tương ứng 15% và 82%, khi dùng đồng thời fluconazol với ibuprofen racemic (400 mg) so với dùng ibuprofen racemic.
Mặc dù không được nghiên cứu cụ thể, fluconazol có khả năng làm tăng sự tiếp xúc toàn thân của các NSAID khác được chuyển hóa bởi CYP2C9 (ví dụ: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Thường xuyên theo dõi các tác dụng phụ và độc tính liên quan đến NSAID. Có thể cần điều chỉnh liều lượng NSAID.
Phenytoin: Fluconazol ức chế chuyển hóa phenytoin qua gan. Dùng đồng thời lặp đi lặp lại liều fluconazol 200 mg và phenytoin 250 mg tiêm tĩnh mạch, làm tăng phenytoin AUC24 lên 75% và Cmin lên 128%. Khi dùng đồng thời, nồng độ phenytoin trong huyết thanh cần được theo dõi để tránh ngộ độc phenytoin.
Prednison: Khi ngưng điều trị fluconazol với liệu trình ba tháng, đã có báo cáo một bệnh nhân ghép gan điều trị với prednison bị suy vỏ thượng thận cấp tính. Việc ngừng fluconazol có thể làm tăng hoạt tính CYP3A4 dẫn đến tăng chuyển hóa prednison. Bệnh nhân điều trị lâu dài với fluconazol và prednison nên được theo dõi cẩn thận suy vỏ thượng thận khi ngưng fluconazol. 
Rifabutin: Fluconazol làm tăng nồng độ rifabutin trong huyết thanh, dẫn đến tăng AUC của rifabutin lên đến 80%. Đã có báo cáo về viêm màng bồ đào ở những bệnh nhân dùng chung fluconazol và rifabutin. Trong phối hợp điều trị, nên xem xét các triệu chứng ngộ độc rifabutin.
Saquinavir: Fluconazol làm tăng AUC và Cmax của saquinavir tương ứng khoảng 50% và 55%, do ức chế chuyển hóa saquinavir qua gan bởi CYP3A4 và ức chế P-glycoprotein. Tương tác với saquinavir / ritonavir chưa được nghiên cứu và có thể được đánh dấu nhiều hơn. Điều chỉnh liều saquinavir khi cần.
Sulfonylureas: Dùng đồng thời fluconazol với sulfonylureas đường uống (như chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) làm kéo dài thời gian bán thải của sulfonylureas. Khi dùng chung nên thường xuyên theo dõi lượng đường trong máu và giảm liều sulfonylurea thích hợp.
Theophyllin: Trong một nghiên cứu tương tác có kiểm soát giả dược, sử dụng 200 mg fluconazol trong 14 ngày làm giảm 18% tỷ lệ  thanh thải trung bình trong huyết tương của theophyllin. Bệnh nhân dùng theophyllin liều cao hoặc những người có nguy cơ tăng độc tính theophyllin nên được theo dõi có dấu hiệu ngộ độc theophyllin khi sử dụng fluconazol. Nên thay đổi điều trị nếu các dấu hiệu độc tính tiến triển.
Tofacitinib: Phơi nhiễm tofacitinib tăng lên khi tofacitinib được dùng cùng với các thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải và ức chế mạnh CYP2C19 (như fluconazol). Do đó, nên giảm liều tofacitinib xuống 5 mg mỗi ngày một lần khi kết hợp với các thuốc này.
Vinca alkaloids: Mặc dù không được nghiên cứu, fluconazol có thể làm tăng nồng độ vinca alkaloids trong huyết tương (vincristin và vinblastin) và dẫn đến độc tính thần kinh, có thể do tác dụng ức chế CYP3A4.
Vitamin A: Dựa trên một báo cáo trường hợp ở một bệnh nhân được điều trị kết hợp fluconazol với acid trans - retinoid (một dạng acid của vitamin A), các tác dụng không mong muốn liên quan đến thần kinh trung ương đã phát hiện dưới dạng u giả não bộ, tác dụng này biến mất sau khi ngưng điều trị fluconazol. Sự kết hợp này có thể được sử dụng nhưng tỷ lệ ảnh hưởng không mong muốn liên quan đến thần kinh trung ương nên được lưu ý.
Voriconazol: (chất ức chế CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4): Uống đồng thời voriconazol (400 mg mỗi 12 giờ cho 1 ngày, sau đó 200 mg mỗi 12 giờ cho 2,5 ngày) với fluconazol (400 mg vào ngày 1, sau đó 200 mg mỗi 24 giờ trong 4 ngày) ở 8 người tình nguyện khỏe mạnh dẫn đến tăng Cmax và AUC của voriconazol trung bình tương ứng là 57% (90% CI: 20%, 107%) và 79% (90% CI: 40%, 128%). Giảm liều và/ hoặc tần suất của voriconazol và fluconazol liên quan đến tác dụng trên vẫn chưa được thiết lập. Theo dõi các tác dụng không mong muốn liên quan đến voriconazol nếu voriconazol được sử dụng tuần tự sau fluconazol.
Zidovudin: Fluconazol làm tăng Cmax và AUC của zidovudin tương ứng khoảng 84% và 74%.  Giảm 45% độ thanh thải zidovudin uống. Điều trị phối hợp với fluconazol, thời gian bán hủy của zidovudin kéo dài khoảng 128% . Khi kết hợp, bệnh nhân nên theo dõi sự tiến triển của các tác dụng không mong muốn liên quan đến zidovudin. Có thể xem xét giảm liều zidovudin.
Azithromycin: Một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên, nhãn mở, ba nhánh trên 18 người khỏe mạnh đã đánh giá hiệu quả uống một liều 1200 mg azithromycin trên dược động học của một liều duy nhất 800 mg fluconazol cũng có hiệu quả như của fluconazol trên dược động học của azithromycin. Không có tương tác đáng kể dược động học giữa fluconazol và azithromycin.
Thuốc tránh thai đường uống: Hai nghiên cứu dược động học với thuốc tránh thai kết hợp đường uống thực hiện bằng cách sử dụng đa liều fluconazol. Không có tác dụng liên quan đến mức độ hormon trong nghiên cứu fluconazol liều 50 mg, trong khi ở liều 200 mg mỗi ngày, AUCs của ethinyl estradiol và levonorgestrel tăng tương ứng 40% và 24%. Vì vậy, việc sử dụng đa liều fluconazol, ở những liều này có thể không ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc tránh thai kết hợp đường uống.
Ivacaftor: Dùng đồng thời với ivacaftor, một chất tăng cường độ dẫn truyền xơ nang (CFTR), tăng 3 lần phơi nhiễm ivacaftor và tăng hydroxymethyl-ivacaftor (M1) gấp 1,9 lần. Việc giảm liều dùng ivacaftor xuống 150 mg mỗi ngày một lần được khuyến cáo cho bệnh nhân dùng các thuốc ức chế vừa phải CYP3A, như fluconazol và erythromycin.