Submitted by admin on
Tim mạch - Đái tháo đường
Lipvar 20
Lipvar_20-Hop.png
Lipvar_20-Vi_sau.png
Lipvar_20-Vi_truoc.png
Lipvar_20-Hop.png
Lipvar_20-Vi_sau.png
Lipvar_20-Vi_truoc.png
Tim mạch - Đái tháo đường
Lipvar 20
  • Đơn vị tính
    Hộp
  • Công thức

    Thành phần hoạt chất:
    Atorvastatin (dưới dạng atorvastatin calcium)..20 mg

    Thành phần tác dược: Lactose monohydrat, avicel, calci carbonat, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, polysorbat 80, magnesi stearat.

  • Dạng bào chế

    Viên nén.

    Mô tả sản phẩm: Viên nén màu trắng hoặc trắng ngà, hình bầu dục, hai mặt trơn, cạnh và thành viên lành lặn.

  • Dược lực học

    Atorvastatin calci là thuốc hạ lipid máu tổng hợp, nó là 1 chất ức chế men khử HMG - CoA reductase. Men này xúc tác cho sự biến đổi của HMG - CoA thành mevalonat, một bước sớm và quyết định về mức độ trong quá trình tổng hợp cholesterol.

    Cơ chế tác dụng:

    Atorvastatin là một chất ức chế cạnh tranh và chọn lọc men khử HMG - CoA reductase, một men quyết định về mức độ trong quá trình tổng hợp cholesterol chuyển đổi HMG - CoA thành mevalonat, một tiền chất của các sterol, bao gồm cả cholesterol. Ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử và dị hợp tử, các thể tăng cholesterol máu không có tính gia đình, và rối loạn lipid máu hỗn hợp, atorvastatin làm giảm C - toàn phần, LDL - C và apo B. Atorvastatin cũng làm giảm cholesterol lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL - C) và triglycerid và làm tăng nhẹ HDL - C.

    Atorvastatin làm giảm cholesterol và lipoprotein huyết tương bằng cách ức chế men khử HMG - CoA reductase và quá trình tổng hợp cholesterol ở gan và bằng cách làm tăng số lượng các thụ thể LDL tại gan trên tế bào bề mặt để làm tăng quá trình thu hồi và chuyển hóa LDL.

    Atorvastatin làm giảm quá trình sản xuất LDL và số lượng các tiểu phân LDL. Atorvastatin làm tăng mạnh và duy trì hoạt tính các thụ thể LDL kèm theo các thay đổi có lợi về chất lượng của các tiểu phẩm LDL lưu thông. Atorvastatin có hiệu quả trong việc giảm LDL ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử, nhóm đối tượng thường không đáp ứng với các thuốc điều trị hạ lipid máu.

    Atorvastatin và một số chất chuyển hóa của nó có hoạt tính dược lý ở người. Vị trí tác dụng chủ yếu của atorvastatin là ở gan, đây là nơi chủ yếu tổng hợp cholesterol và đào thải LDL - C. Hiệu quả giảm LDL - C tương quan chặt chẽ với liều thuốc sử dụng hơn là với nồng độ thuốc trong tuần hoàn. Cần dựa trên đáp ứng điều trị để cụ thể hóa liều dùng cho từng bệnh nhân (tham khảo phần Cách dùng, liều dùng).

    Trong một nghiên cứu mang tính chất từ thiện trên các bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử, phần lớn các bệnh nhân đáp ứng với liều 80 mg atorvastatin với mức độ giảm LDL - C lớn hơn 15% (18 - 45%).

    Trong một nghiên cứu đánh giá đáp ứng theo liều, atorvastatin (10 - 80 mg) làm giảm cholesterol toàn phần (30 - 46%), LDL - C (41 - 61%), apoB (34 - 50%) và TG (14 - 33%). Các kết quả này duy trì ổn định ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử, các thể tăng cholesterol máu không có tính gia đình và tăng lipid máu hỗn hợp, gồm cả các bệnh nhân đái tháo đường không phụ thuộc insulin.

    Ở các bệnh nhân bị tăng triglycerid máu đơn độc, atorvastatin làm giảm cholesterol toàn phần, LDL - C, VLDL - C, ApoB, TG và cholesterol không phải HDL - C và làm tăng HDL - C. Ở các bệnh nhân có rối loạn betalipoprotein máu, atorvastatin làm giảm cholesterol lipoprotein tỉ trọng trung bình (IDL).

    Ở các bệnh nhân có tăng lipoprotein máu nhóm IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson, được thu thập từ 24 nghiên cứu có đối chứng, tỉ lệ tăng  HDL - C trung bình tính theo phần trăm so với mức ban đầu đối với atorvastatin (10 - 80 mg) là 5,1% - 8,7% theo cách thức không phụ thuộc theo liều. Ngoài ra, khi phân tích các dữ liệu thu được này đã cho thấy có sự giảm tỉ lệ theo liều một cách đáng kể về các tỉ số cholesterol toàn phần/ HDL - C và LDL - C/ HDL - C lần lượt nằm trong các khoảng từ -29% đến -44% và từ -37% đến -55% một cách tương ứng.

    Ảnh hưởng của atorvastatin trên các biến cố thiếu máu cục bộ và tỉ lệ tử vong tổng cộng đã được nghiên cứu trong nghiên cứu giảm thiếu máu cục bộ cơ tim bằng cách hạ tích cực cholesterol (MIRACL). Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng với giả dược trên 3.086 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp: Đau thắt ngực không ổn định hay nhồi máu cơ tim không có sóng Q. Các bệnh nhân được điều trị bằng chế độ chăm sóc chuẩn, bao gồm cả chế độ ăn, và hoặc atorvastatin 80 mg mỗi ngày hoặc giả dược trong khoảng thời gian trung bình là 16 tuần. Mức LDL - C, cholesterol toàn phần, HDL - C và triglycerid cuối cùng lần lượt tương ứng là 72 mg/ dl, 147 mg/ dl, 48 mg/ dl, 139 mg/ dl ở nhóm sử dụng atorvastatin và lần lượt là 135 mg/ dl, 217 mg/ dl, 46 mg/ dl và 187 mg/ dl ở nhóm dùng giả dược. Atorvastatin làm giảm đáng kể nguy cơ phải tái nhập viện vi đau thắt ngực kèm theo bằng chứng rõ ràng của thiếu máu cục bộ cơ tim khoảng 26%. Atorvastatin làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ và tỉ lệ tử vong đến một mức độ như nhau ở tất cả các mức LDL - C ban đầu. Ngoài ra, atorvastatin cũng làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ và tỉ lệ tử vong đến một mức độ như nhau ở các bệnh nhân có nhồi máu cơ tim không có sóng Q và các bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định, cũng như ở cả nam và nữ ở các bệnh nhân ≤ 65 tuổi cũng như ở các bệnh nhân > 65 tuổi.

    Phòng ngừa biến chứng tim mạch:

    Ảnh hưởng của atorvastatin lênh bệnh mạch vành tử vong và không tử vong được đánh giá trên 10.305 bệnh nhân cao huyết áp trong độ tuổi từ 40 - 80 (trung bình 63 tuổi), trước đây không có nhồi máu cơ tim và có nồng độ C - toàn phần (TC) < 6,5 mmol/ l (251 mg/ dl) trong nghiên cứu ASCOT - LLA (Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Ngoài ra các bệnh nhân có ít nhất 3 trong số các yếu tố nguy cơ về tim mạch (CV) dưới đây: Nam giới trên 55 tuổi, hút thuốc, bị bệnh đái tháo đường, tiền sử bệnh mạch vành có mối quan hệ bậc 1 với bệnh nhân, cholesterol toàn phần: Lipoprotein tỉ trọng cao (HDL) > 6, bệnh mạch ngoại biên, phì đại thất trái, có bệnh mạch não từ trước, điện tâm đồ (ECG) đặc trưng bất thường, protein niệu/ albumin niệu. Trong các nghiên cứu có kiểm chứng với giả dược, mù đôi này, bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc hạ huyết áp (bệnh nhân không bị bệnh đái tháo đường có huyết áp đích < 140/ 90 mmHg, bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường có huyết áp đích < 130/ 80 mmHg) và được chỉ định atorvastatin 10 mg mỗi ngày (n = 5.168) hoặc giả dược (n = 5.137). Nghiên cứu ASCOT - LLA đã dừng lại sớm hơn sau 3,3 năm thay vì 5 năm do tác động của việc điều trị atorvastatin so với giả dược vượt quá ngưỡng có ý nghĩa trong đánh giá thời gian chuyển tiếp. Ngoài ra, huyết áp được kiểm soát tốt và tương tự trên những bệnh nhân được chỉ định atorvastatin và giả dược. Những thay đổi này tồn tại trong suốt thời gian điều trị.

    Atorvastatin làm giảm mức độ của các hiện tượng sau:

    Các biến cốGiảm nguy cơ (%)

    Số biến cố

    (atorvastatin so với giả dược)

    		Giá trị p
    Biến cố mạch vành (bệnh mạch vành tử vong và nhồi máu cơ tim không tử vong)36%100 so với 1540,0005
    Các biến cố tim mạch bất kỳ và quá trình tái thông mạch20%389 so với 4830,0008
    Các biến cố mạch vành29%178 so với 2470,0006
    Đột quỵ tử vong và không tử vong*26%89 so với 1190,0332

    * Mặc dù tỉ lệ giảm đột quỵ tử vong và không tử vong không đạt tới mức có ý nghĩa được xác định trước (p = 0,01), xu hướng khả quan được quan sát thấy với tỉ lệ giảm nguy cơ tương đối 26%

    Tử vong chung và tử vong liên quan tới tim mạch giảm không đáng kể mặc dù quan sát thấy xu hướng khả quan.

    Trong nghiên cứu vai trò của atorvastatin trên đái tháo đường (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study - CARDS), vai trò của atorvastatin đối với bệnh tim mạch tử vong và không tử vong được đánh giá trên 2.838 bệnh nhân tuổi từ 40 - 75 bị đái tháo đường týp 2 không có tiền sử bệnh tim mạch và mức LDL ≤ 4,14 mmol/ l (160 mg/ dl) và TG

  • Lái xe và vận hành máy móc

    Chưa được biết.

  • Phụ nữ có thai và cho con bú

    Chống chỉ định atorvastatin trong thời kỳ mang thai. Phụ nữ mà có khả năng có thai nên sử dụng các biện pháp ngừa thai đầy đủ. Chỉ sử dụng atorvastatin cho các phụ nữ ở độ tuổi sinh sản nếu các bệnh nhân này chắc chắn không có thai và sau khi đã được thông báo về các rủi ro có thể xảy ra đối với phôi thai.

    Chống chỉ định atorvastatin trong thời gian cho con bú. Còn chưa biết liệu thuốc này có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do có khả năng xuất hiện các tác dụng không mong muốn cho trẻ đang trong thời kỳ bú mẹ, nên các bà mẹ đang sử dụng atorvastatin không nên cho con bú.

  • Tác dụng không mong muốn

    Trong dữ liệu nghiên cứu lâm sàng có kiểm chứng giả dược trên 16.066 bệnh nhân (8.755 người dùng atorvastatin so với 7.311 người dùng giả dược) điều trị trong khoảng thời gian trung bình 53 tuần, 5,2% bệnh nhân dùng atorvastatin đã ngừng thuốc do các tác dụng không mong muốn so với 4,0% bệnh nhân dùng giả dược.

    Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng và sau khi thuốc lưu hành rộng rãi, bảng sau đây trình bày các tác dụng khong mong muốn của atorvastatin.

    Tần suất tác dụng không mong muốn ước tính được phân loại theo quy ước sau đây: Thường gặp (≥ 1/ 100, < 1/ 10), ít gặp (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), hiếm gặp (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), rất hiếm gặp (< 1/ 10.000), chưa biết (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

    Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Thường gặp: Viêm mũi họng.

    Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Hiếm gặp: Giảm tiểu cầu.

    Rối loạn hệ miễn dịch: Thường gặp: Phản ứng dị ứng; Rất hiếm gặp: Quá mẫn.

    Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: Thường gặp: Tăng đường huyết; Ít gặp: Hạ đường huyết, tăng cân, chán ăn.

    Rối loạn tâm thần: Ít gặp: Ác mộng, mất ngủ.

    Rối loạn hệ thần kinh: Thường gặp: Đau đầu; Ít gặp: Chóng mặt, dị cảm, giảm cảm giác, loạn vị giác, mất trí nhớ; Hiếm gặp: Bệnh thần kinh ngoại biên.

    Rối loạn mắt: Ít gặp: Nhìn mờ; Hiếm gặp: Rối loạn thị giác.

    Rối loạn tai và tai trong: Ít gặp: Ù tai; Rất hiếm gặp: Giảm thính giác.

    Rối loạn hệ hô hấp, ngực và trung thất: Thường gặp: Đau họng - thanh quản, chảu máy cam.

    Rối loạn hệ tiêu hóa: Thường gặp: Táo bón, đầy ơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy; Ít gặp: Nôn, đau bụng trên và bụng dưới, ợ hơi, viêm tụy.

    Rối loạn gan mật: Ít gặp: Viêm gan; Hiếm gặp: Ứ mật; Rất hiếm gặp: Suy gan.

    Rối loạn da và mô dưới da: Ít gặp: Mày đay, phát ban trên da, ngứa, rụng tóc; Hiếm gặp: Phù mạch thần kinh, viêm da bóng nước bao gồm hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens - Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

    Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết: Thường gặp: Đau cơ, đau khớp, đau chi, co cứng cơ, sưng khớp, đau lưng; Ít gặp: Đau cổ, mỏi cơ; Hiếm gặp: Bệnh cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân, chấn thương gân, đối khi biến chứng thành đứt gân; Chưa biết: Bệnh cơ hoại tử do miễn dịch.

    Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú: Rất hiếm gặp: Nữ hóa tuyến vú.

    Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: Ít gặp: Khó ở, suy nhược, đau ngực, phù ngoại biên, kiệt sức, sốt.

    Xét nghiệm:

    Thường gặp: Chức năng gan bất thường, tăng creatinin kinase huyết; Ít gặp: Tế bào bạch cầu trong nước tiểu.

    Cũng nhưng với các chất ức chế HMG - CoA reductase khác, đã có báo cáo tăng nồng độ transaminase trong huyết thanh ở bệnh nhân được cho dùng atorvastatin. Các thay đổi này thường nhẹ, thoáng qua và không cần gián đoạn điều trị. Transaminase trong huyết thanh tăng rõ rệt về lâm sàng (> 3 lần giới hạn trên bình thường) ở 0,8% bệnh nhân dùng atorvastatin. Tình trạng này có liên quan đến liều và có thể hồi phục ở tất cả các bệnh nhân.

    Nồng độ creatin kinase (CK) trong huyết thanh tăng hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường ở 2,5% bệnh nhân dùng atorvastatin, tương tự các chất ức chế HMG - CoA reductase khác trong thử nghiệm lâm sàng. Các nồng độ cao hơn 10 lần khoảng trên bình thường gặp ở 0,4% bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin (xem thêm phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    Bệnh nhi:

    Các bệnh nhi từ 10 - 17 tuổi được điều trị bằng atorvastatin có đặc điểm tác dụng không mong muốn nhìn chung tương tự bệnh nhân dùng giả dược, các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất quan sát thấy ở cả 2 nhóm, bất kể được đánh giá do nguyên nhân nào, đều là nhiễm trùng. Không quan sát thấy tác động đáng kể về lâm sàng lên sự tăng trưởng và trưởng thành giới tính được theo dõi trong 1 nghiên cưu 3 năm dựa trên đánh giá sự trưởng thành và phát triển tổng thể, đánh giá theo giai đoạn dậy thì Tanner, và đo chiều cao và cân nặng. Đặc tính an toàn và khả năng dung nạp ở bệnh nhi cũng tương tự đặc tính an toàn đã biết của atorvastatin ở người lớn. Cơ sở dữ liệu về an toàn lâm sàng bao gồm dữ liệu an toàn của 520 bệnh nhi được cho dùng atorvastatin, trong đó 7 bệnh nhân < 6 tuổi, 121 bệnh nhân 6 - 9 tuổi, 392 bệnh nhân 10 - 17 tuổi. Theo dữ liêu có sẵn thì tần suất, loại và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn ở trẻ em là tương tự ở người lớn.

    Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được báo cáo với 1 số statin:

    - Rối loạn chức năng sinh dục.

    - Trầm cảm

    - Các trường hợp ngoại lệ mắc bệnh phổi kỹ, đặc biệt là khi điều trị dài hạn (Xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    - Đái tháo đường: Tần suất sẽ phụ thuộc vào việc có hay không có các yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/ l, BMI > 30 mg/m2, tăng triglycerid, tiền sử bị tăng huyết áp).

    Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

  • Quá liều và cách xử trí

    Không có điều trị đặc hiệu nào cho trường hợp quá liều atorvastatin. Nếu xuất hiện quá liều, các bênh nhân cần được điều trị triệu chứng và tiến hành các biện pháp hỗ trợ nếu cần. Do atorvastatin gắn kết mạnh với protein huyết tương, nên thẩm phân lọc máu khó có khả năng làm tăng đáng kể độ thanh thải của atorvastatin.

  • Cảnh báo và lưu ý khi sử dụng

    Ảnh hưởng trên gan:

    Cũng như các thuốc hạ lipid khác cùng nhóm, sau khi điều trị bằng atorvastatin đã có báo các về trường hợp tăng transaminase huyết thanh ở mức độ vừa phải (vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường [ULN]). Chức năng gan đã được theo dõi trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng atorvastatin với các liều 10 mg, 20 mg, 40 mg và 80 mg trước khi cũng như sau khi đưa thuốc ra thị trường.

    Tăng dai dẳng transaminase huyết thanh (vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường [ULN] ở 2 hay 3 lần đo) xuất hiện ở 0,7% các bệnh nhân sử dụng atorvastatin trong các nghiên cứu lâm sàng này. Tỉ lệ xuất hiện các xét nghiệm bất thường này lần lượt là 0,2%; 0,2%; 0,6% và 2,3% tương ứng với các liều 10 mg, 20 mg, 40 mg và 80 mg. Nhìn chung các trường hợp tăng men gan này không liên quan tới vàng da hay các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng khác. Khi giảm liều atorvastatin hay ngắt quãng hay ngừng điều trị bằng atorvastatin thì transaminase trở lại như mức ban đầu trước khi điều trị. Phần lớn các bệnh nhân tiếp tục được điều trị bằng atorvastatin với liều giảm xuống mà không có di chứng nào.

    Cần làm xét nghiệm enzym gan trước khi bắt đầu điều trị bằng statin cũng như khi tình trạng lâm sàng có yêu cầu. Các bệnh nhân có transaminase tăng cần được theo dõi cho đến khi sự bất thường này được giải quyết. Nếu ALT hay AST tăng cao hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường một cách dai dẳng, cần giảm liều hay ngưng sử dụng atorvastatin. Atorvastatin có thể gây tăng transaminase (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc).

    Nên thận trọng khi sử dụng atorvastatin ở bệnh nhân uống nhiều rượu và/ hoặc có tiền sử bệnh gan. Chống chỉ định sử dụng atorvastatin cho các bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hay tăng transaminase dai dẳng không giải thích được (xem phần Chống chỉ định).

    Ảnh hưởng trên cơ xương:

    Đã có báo cáo đau cơ ở các bệnh nhân sử dụng atorvastatin (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Nên xét nghiệm creatin phosphokinase (CPK) trước khi điều trị trong những trường hợp: Rối loạn chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bị bệnh gan và/ hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân. Nếu kết quả CPK > 5 lần giới hạn trên mức bình thường, không nên bắt đầu điều trị bằng statin. Bệnh cơ, được xác định là đau cơ hay yếu cơ có kèm theo tăng creatin phosphokinase (CPK) > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN), cần được xem xét ở bất kỳ bệnh nhân nào có đau cơ lan tỏa, nhạy cảm đau hay yếu cơ và/ hoặc tăng đáng kể CPK. Cần khuyên bệnh nhân báo cáo ngay nếu họ bị đau, nhạy cảm đau, yếu cơ không giải thích được, đặc biệt là có kèm theo mệt mỏi hay sốt. Nên ngưng điều trị với atorvastatin nếu xuất hiện CPK tăng đáng kể hoặc nếu có chẩn đoán hay nghi ngờ có bệnh cơ. Nguy cơ xuất hiện của bệnh cơ trong quá trình điều trị với các thuốc thuộc nhóm này sẽ tăng lên khi dùng đồng thời với cyclosporin, dẫn chất acid fibric, erythromycin, niacin, các thuốc kháng nấm nhóm azol, colchicin, telaprevir, boceprevir hoặc phối hợp giữa tipranavir/ ritonavir. Nhiều thuốc trong số các thuốc trên ức chế chuyển hóa tại cytochrom P450 3A4 và/ hoặc quá trình vận chuyển thuốc. CYP 3A4 là isozym đầu tiên của gan được biết có tham gia chuyển hóa sinh học atorvastatin. Các bác sĩ khi xem xét việc điều trị phối hợp giữa atorvastatin và các dẫn chất acid fibric, gemfibrozil, erythromycin, các thuốc ức chế miễn dịch, các thuốc kháng nấm nhóm azol, hay sử dụng thuốc hạ lipid máu niacin liều cơ (> 1 g/ ngày), colchicin cần cân nhắc thận trọng các lợi ích và rủi ro có thể có và cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của đau cơ, nhạy cảm hay đau yếu cơ, đặc biệt là trong những tháng đầu của đợt điều trị và trong bất kỳ giai đoạn điều chỉnh liều tăng lên nào của cả 2 thuốc. Do vậy, cần phải cân nhắc liều khởi đầu và liều duy trì thấp hơn khi chỉ định đồng thời atorvastatin với các thuốc đề cập ở trên. Không nên sử dụng đồng thời atorvastatin và acid fusidic, vì vậy khuyến cáo ngưng tạm thời atorvastatin trong khi dùng acid fusidic (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc). Trong các tình huống này, có thể cân nhắc việc xác định định kỳ creatin phosphokinase (CPK), nhưng không có đảm bảo chắc chắn rằng việc theo dõi như vậy sẽ giúp ngăn ngừa được bệnh cơ trầm trọng. Atorvastatin có thể gây tăng creatin phosphokinase (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc).

    Cũng như các thuốc khác trong nhóm này, đã có báo cáo (rất hiếm) các trường hợp tiêu hủy cơ vân kèm theo suy thận cấp thứ phát sau myoglobin niệu. Tiền sử suy thận có thể là 1 yếu tố nguy cơ gây tăng tiêu hủy cơ vân. Cần kiểm soát chặt chẽ ảnh hưởng đối với cơ xương trên những bệnh nhân này. Cần ngưng tạm thời hoặc ngừng hẳn việc điều trị bằng atorvastatin ở bất kì bệnh nhân nào có các tình trạng cấp tính, nghiêm trọng gợi ý rằng có bệnh cơ hoặc có yếu tổ rủi ro dễ đưa đến suy thận thứ phát sau tiêu hủy cơ vân (ví dụ: Nhiễm khuẩn cấp tính tặng, giảm huyết áp, phẫu thuật lớn, chấn thương, các rối loạn về chuyển hóa, nội tiết và điện giải nặng và các cơn động kinh không được kiểm soát).

    Đột quỵ xuất huyết:

    Phân tích post - hoc của 1 nghiên cứu lâm sàng trên 4.731 bệnh nhân không có bệnh mạch vành, đã bị đột quỵ hay có cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA) trong 6 tháng trước đó và bắt đầu dùng atorvastatin 80 mg cho thấy tỉ lệ đột quỵ xuất huyết ở nhóm dùng atorvastatin 80 mg cao hơn so với nhóm dùng giả dược (55 bệnh nhân dùng atorvastatin so với 33 bệnh nhân dùng giả dược). Bệnh nhân bị đột quỵ xuất huyết trong danh sách dường như có nguy cơ tăng đột quỵ xuất huyết tái phát (7 bệnh nhân dùng atorvastatin so với 2 bệnh nhân dùng giả dược). Tuy nhiên, những bệnh nhân điều trị bằng atorvastatin 80 mg, bất kì loại đột quỵ nào (265 so với 311) và bệnh mạch vành (123 so với 204) điều ít gặp hơn (Xem phần Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

    Chức năng nội tiết:

    Đã có báo cáo về tăng mức độ hemoglobin A1c (HbA1c) và đường huyết khi đó với các thuốc ức chế men khử 3 - hydroxy - 3 - methylglutaryl - coenzym A (HMG - CoA) reductase, kể cả atorvastatin. Tuy nhiên, nguy cơ tăng đường huyết được hạ thấp do giảm nguy cơ mạch máu với nhóm statin.

    Cần cân nhắc khi dùng thuốc thuộc nhóm statin trên bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ. Thuốc thuộc nhóm statin có nguy cơ gây ra các tác dụng không mong muốn đối với hệ cơ như teo cơ. Viêm cơ, đặc biệt với các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận. Cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn trong quá trình dùng thuốc.

    Trước khi điều trị, xét nghiệm creatin kinase (CK) nên được tiến hành trong trường hợp có khả năng xảy ra tương tác thuốc và trên một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/ nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi sử dụng statin. Trong quá trình điều trị bằng statin, bệnh nhân cần thông báo cho bác sĩ khi có các biểu hiện về cơ như đau cơ, cứng cơ, yếu cơ. Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp.

    Điều trị đồng thời với các thuốc khác:

    Nguy cơ tiêu cơ vân tăng lên khi atorvastatin được cho dùng đồng thời với một số thuốc có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương như chất ức chế mạnh của CYP 3A4 hoặc protein vận chuyển (ví dụ cyclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol và chất ức chế protease HIV bao gồm ritonavir, lopinavir, atazanvir, indinavir, darunavir…). Nguy cơ mắc bệnh về cơ cũng có thể tăng lên khi dùng đồng thời gemfibrozil và các dẫn xuất acid fibric khác, boceprevir, erythromycin, niacin, ezetimib, telaprevir hoặc kết hợp tipranavir/ ritonavir. Nếu có thể, nên xem xét các liệu pháp khác (không tương tác) thay vì các thuốc này.

    Trong các trường hợp cần cho dùng đồng thời các thuốc này với atorvastatin, nên cân nhắc thận trọng lợi ích và nguy cơ của việc điều trị đồng thời. Khi bệnh nhân được cho dùng các thuốc làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương, nên dùng liều atorvastatin tối đa thấp hơn. Ngoài ra, trong trường hợp dùng chất ức chế CYP3A4 mạnh, nên cân nhắc dùng liều khởi đầu atorvastatin thấp hợp và nên theo dõi lâm sàng thích hợp cho các bệnh nhân này (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

    Không dùng đồng thời atorvastatin với các chế phẩm toàn thân của acid fusidic hoặc trong vòng 7 ngày sau khi ngưng điều trị bằng acid fusidic. Ở bệnh nhân cần sử dụng acid fusidic toàn thân, nên ngưng điều trị bằng statin trong suốt thời gian điều trị bằng acid fusidic. Đã có báo cáo bị tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở bệnh nhân được cho dùng kết hợp acid fusidic và statin (xem phần tương tác). Khuyên bện nhân nên tìm kiếm tư vấn y tế ngày nếu họ có bất kỳ triệu chứng nào như yếu cơ, đau hoặc tăng nhạy cảm (đau khi tiếp xúc).

    Điều trị bằng statin có thể được tiếp tục 7 ngày sau liều acid fusidic cuối cùng.

    Trong các trường hợp ngoại lệ, nếu cần dùng acid fusidic toàn thân kéo dài, ví dụ như để điều trị nhiễm trùng nặng, chỉ nên cân nhắc dùng đồng thời atorvastatin và acid fusidic trên từng trường hợp cụ thể và dưới sự giám sát y tế chặt chẽ.

    Bệnh nhi:

    Không quan sát thấy có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào lên sự tăng trưởng và trưởng thành giới tính trong 1 nghiên cứu 3 năm dựa trên đánh giá sự trưởng thành và phát triển tổng thể, đánh giá theo giai đoạn dậy thì Tanner và đo chiều cao và cân nặng (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc).

    Bệnh phổi kẽ:

    Các trường hợp đặc biệt bị bệnh phổi kỹ đã được báo cáo với một số statin, đặc biệt là khi điều trị kéo dài (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Các đặc điểm tiêu biểu có thể bao gồm thở dốc, ho khan và suy giảm sức khỏe tổng thể (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu nghi ngờ một bệnh nhân đã xuất hiện bệnh phổi kẽ, nên ngưng dùng statin.

    Liên quan đến tá dược Lactose: Do có tá dược lactose trong thành phần, không nên sử dụng atorvastatin ở bệnh nhân có vấn đề về dung nạp lactose, thiếu hụt men lactase hoặc bị rối loạn hấp thu glucose - galactose.

  • Tương tác và tương kỵ thuốc

    Ảnh hưởng của các thuốc dùng đồng thời với atorvastatin:

    Atorvastatin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) và là 1 cơ chất của protein vận chuyển, ví dụ như protein vận chuyển chất hấp thụ của tế bào gan OATP1B1. Việc dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 hoặc proterin vận chuyển có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ bị bệnh cơ. Nguy cơ cũng có thể tăng lên khi dùng đồng thời atorvastatin với các thuốc khác có khả năng gây bệnh cơ như các dẫn xuất của acid fibric và ezetimib (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    Chất ức chế CYP3A4: 

    Các chất ức chế CYP3A4 mạnh đã được chứng minh làm tăng rõ rệt nồng độ atorvastatin (xem bảng 1 và thông tin cụ thể bên dưới). Nên tránh dùng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụng cyclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol và chất ức chế protease HIV bao gồm cả ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir…) nếu có thể. Trong trường hợp không thể tránh việc dùng đồng thời các thuốc này với atorvastatin, nên xem xét giảm liều khởi đầu, liều tối đa và nên theo dõi lâm sàng thích hợp cho bệnh nhân (xem bảng 1).

    Các chất ức chế CYP3A4 trung bình (ví dụ: Erythromycin, ditiazem, verapamil và fluconazol) có thể tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương (xem bảng 1). Đã quan sát thấy nguy cơ bị bệnh cơ tăng lên khi dùng erythromycin kết hợp với statin. Nghiên cứu tương tác đánh giá ảnh hưởng của amiodaron hoặc verapamil lên atorvastatin chưa được tiến hành. Cả amiodaron và verapamil đều được biết là ức chế hoạt động của CYP3A4 và khi cho dùng đồng thời với atorvastatin có thể làm tăng mức phơi nhiễm của atorvastatin. Do đó nên cân nhắc giảm liều tối đa atorvastatin và nên theo dõi lâm sàng thích hợp cho bệnh nhân khi dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 vừa phải. Nên theo dõi lâm sàng thích hợp sau khi bắt đầu hoặc sau khi điều chỉnh liều của chất ức chế.

    Chất cảm ứng CYP3A4: 

    Dùng đồng thời atorvastatin với chất cảm ứng cytochrom P450 3A4 (ví dụ: Efavirenz, rifampin, St. John’s Wort) có thể làm giảm nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Do cơ chế tương tác kép của rifampin (cảm ứng CYP 3A4 và protein vận chuyển của tế bào gan OATP1B1), nên dùng cùng lúc atorvastatin với rifampin, vì khi dùng atorvastatin muộn hơn sau khi dùng rifampin đã dẫn đến giảm rõ rệt nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Tuy nhiên chưa biết ảnh hưởng của rifampin lên nồng độ atorvastatin trong tế bào gan và nếu không thể tránh dùng đồng thời thì nên theo dõi chặt chẽ để đạt được hiệu quả ở bệnh nhân.

    Chất ức chế protein vận chuyển: 

    Chất ức chế protein vận chuyển (ví dụ cyclosporin) có thể làm tăng mức phơi nhiễm toàn thân của atorvastatin (xem bảng 1). Chưa biết ảnh hưởng của protein vận chuyển của tế bào gan lên nồng độ atorvastatin trong tế bào gan. Nếu không thể tránh việc dùng đồng thời thì nên giảm liều và theo dõi lâm sàng để đạt được hiệu quả (xem bảng 1).

    Gemfibrozil/ các dẫn xuất của acid fibric: 

    Dùng riêng các fibrat đôi khi cũng dẫn đến các biến cố liên quan đến cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân. Nguy cơ gặp các biến cố này có thể tăng lên khi dùng đồng thời các dẫn xuất của acid fibric với atorvastatin. Nếu không thể tránh việc dùng đồng thời thì nên dùng liều thấp nhất của atorvastatin để đạt được mục tiêu điều trị và bệnh nhân nên được theo dõi thích hợp (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    Ezetimib: 

    Việc sử dụng đơn độc ezetimib có thể dẫn đến các biến cố liên quan đến cơ, bao gồm tiêu cơ vân. Do đó nguy cơ gặp các biến cố này có thể tăng lên khi dùng đồng thời với ezetimib và atorvastatin. Nên theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này một cách thích hợp.

    Colestipol: 

    Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó giảm xuống (tỉ lệ nồng độ atorvastatin: 0,74) khi cho dùng đồng thời colestipol và atorvastatin. Tuy nhiên, ảnh hưởng lên lipid cao hơn khi dùng đồng thời atorvastatin và colestipol so với khi dùng đơn độc 1 trong 2 thuốc này.

    Acid fusidic: 

    Nguy cơ bị bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vân có thể tăng lên khi cho dùng đồng thời acid fusidic toàn thân với statin. Chưa biết cơ chế của tương tác này (dù đó là dược lực học hay dược động học, hay cả 2). Đã có báo cáo bị tiêu cơ vân (có cả 1 số trường hợp tử vong) ở các bệnh nhân dùng kết hợp các loại thuốc này.

    Nếu cần diều trị bằng acid fusidic toàn thân, nên ngừng điều trị bằng atorvastatin trong suốt quá trình điều trị bằng acid fusidic (Xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    Colchicin: 

    Mặc dù các nghiên cứu tương tác giữa atorvastatin và colchicin chưa được thực hiện, đã có báo cáo các trường hợp bị bệnh cơ khi dùng đồng thời atorvastatin với colchicin và cần thận trọng khi kê toa atorvastatin với colchicin.

    Digoxin: 

    Khi dùng đồng thời nhiều liều digoxin và atorvastatin 10 mg, nồng độ digoxin ở trạng thái ổn định tăng nhẹ. Bệnh nhân dùng digoxin nên được theo dõi thích hợp.

    Thuốc tránh thai dùng đường uống: 

    Cho dùng đồng thời atorvastatin với 1 thuốc tránh thai dùng qua đường uống làm tăng nồng độ norethindron và ethinyl oestradiol trong huyết tương.

    Warfarin: 

    Trong 1 nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị bằng warfarin lâu dài, cho dùng đồng thời atorvastatin 80 mg mỗi ngày với warfarin làm giảm khoảng 1,7 giây thời gian prothrombin trong 4 ngày đầu dùng thuốc, mức này trở lại bình thường trong vòng 15 ngày điều trị bằng atorvastatin. Mặc dù chỉ rất hiếm các trường hợp tương tác chống đông đáng kể về lâm sàng được báo cáo, vẫn nên cho xác định thời gian prothrombin trước khi bắt đầu cho dùng atorvastatin ở bệnh nhân đang dùng chất chống chông coumarin và ở mức độ đủ thường xuyên trong thời gian đầu điều trị để đảm bảo không có thay đổi rõ rệt về thời gian prothrombin. Sau khi đã ghi lại thời gian prothrombin ổn định, có thể theo dõi thời gian prothrombin định kỳ theo khuyến cáo thường quy cho bệnh nhân đang dùng chất chống đông coumarin. Nếu thay đổi liều atorvastatin hoặc ngưng dùng atorvastatin thì phải lặp lại quy trình tương tự. Việc điều trị bằng atorvastatin không liên quan đến chảy máu hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở bệnh nhân không dùng thuốc chống đông.

    Bệnh nhi: 

    Các nghiên cứu tương tác thuốc chỉ mới được thực hiện trên người lớn. Chưa rõ mức độ tương tác ở bệnh nhi. Các tương tác được đề cập ở trên cho người lớn và các cảnh báo trong phần cảnh báo cần được xem xét cho bệnh nhi.

    Bảng 1: Ảnh hưởng của các thuốc dùng đồng thời lên dược động học của atorvastatin

    Thuốc được cho dùng đồng thời và phác đồ liềuAtorvastatin
     Liều (mg)Tỷ lệ AUCaKhuyến cáo lâm sàngb
    Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 ngày (ngày 14 - 21)40 mg vào ngày 1, 10 mg vào ngày 209,4Trong trường hợp cần cho dùng đồng thời với atorvastatin, không dùng quá 10 mg atorvastatin mỗi ngày. Nên theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này
    Telaprevir 650 mg mỗi 8 giờ, 10 ngày20 mg, SD7,9
    Ciclosporin 5,2 mg/ kg/ ngày, liều ổn định10 mg OD trong 28 ngày8,7
    Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 ngày20 mg OD trong 4 ngày5,9Trong trường hợp cần cho dùng đồng thời với atorvastatin, nên giảm liều duy trì của atorvastatin. Ở các liều atorvastatin quá 20 mg, nên theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này.
    Clarithromycin 500 mg BID, 9 ngày80 mg OD trong 8 ngày4,5
    Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID từ ngày 5 - 7, tăng lên 400 mg BID vào ngày 8), ngày 4 - 18, 30 phút sau khi dùng atorvastatin40 mg OD trong 4 ngày3,9Trong trường hợp cần cho dùng đồng thời với atorvastatin, nên giảm liều duy trì của atorvastatin. Ở các liều atorvastatin quá 40 mg, nên theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này.
    Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 ngày10 mg OD trong 4 ngày3,4
    Itraconazol 200 mg OD, 4 ngày40 mg SD3,3
    Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 ngày10 mg OD trong 4 ngày2,5
    Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 ngày10 mg OD trong 4 ngày2,3
    Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 ngày10 mg OD trong 28 ngày1,74Không có khuyến cáo cụ thể
    Nước bưởi chùm, 240 ml ODc40 mg, SD1,37Không nên uống 1 lượng lớn nước bưởi chùm atorvastatin
    Diltiazem 240 mg OD, 28 ngày40 mg, SD1,51Sau khi bắt đầu hoặc sau khi điều chỉnh liều diltiazem, nên theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này một cách thích hợp
    Erythromycin 500 mg QID, 7 ngày10 mg, SD1,33Nên giảm liều tối đa và theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này
    Amlodipin 10 mg, liều đơn80 mg, SD1,18Không có khuyến cáo cụ thể
    Cimetidin 300 mg QID, 2 tuần10 mg OD trong 2 tuần1,00Không có khuyến cáo cụ thể
    Colestipol 10 g BID, 28 tuần40 mg OD trong 28 tuần0,74dKhông có khuyến cáo cụ thể
    Chế phẩm huyền phù kháng acid của hydroxid magnesi và nhôm, 30 ml QID, 17 ngày10 mg OD trong 15 ngày0,66Không có khuyến cáo cụ thể
    Efavirenz 600 mg OD, 14 ngày10 mg trong 3 ngày0,59Không có khuyến cáo cụ thể
    Rifampin 600 mg OD, 7 ngày (cho dùng đồng thời)40 mg SD1,12Nếu không thể tránh việc dùng đồng thời, nên cho dùng cùng lúc với atorvastatin với rifampin, có theo dõi lâm sàng
    Rifampin 600 mg OD, 5 ngày (liều riêng biệt)40 mg SD0,20
    Gemfibrozil 600 mg BID, 7 ngày40 mg SD1,35Nên giảm liều khởi đầu và theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này
    Fenofibrat 160 mg OD, 7 ngày40 mg SD1,03Nên giảm liều khởi đầu và theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này
    Boceprevir 800 mg TID, 7 ngày40 mg SD2,3Nên giảm liều khởi đầu và theo dõi lâm sàng các bệnh nhân này. Liều atorvastatin không nên vượt quá 20 mg atorvastatin mỗi ngày trong thời gian dùng đồng thời với boceprevir

    a: Biểu thị tỉ lệ giữa các liệu trình khác nhau (dùng thuốc khác đồng thời với atorvastatin so với chỉ dùng riêng atorvastatin).

    b: Xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Tương tác, tương kỵ của thuốc để biết ý nghĩa lâm sàng

    c: Chứa tổi thiểu 1 thành phần ức chế CYP 3A4 và có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương được chuyển hóa bởi CYP 3A4. Uống 1 côc 240 ml nước bưởi chùm cũng làm giảm 20,4% AUC của chất chuyển hóa orthohydroxy có hoạt tính. Lượng lớn nước bưởi chùm (> 1,2 l mỗi ngày trong 5 ngày) làm tăng AUC của atorvastatin 2,5 lần và AUC của chất ức chế HMG - CoA reductase có hoạt tính (atorvastatin và chất chuyển hóa) 1,3 lần.

    d: Tỉ lệ được tính trên 1 mẫu duy nhất lấy vào lúc 8 - 16 tiếng sau khi dùng thuốc.

    OD = 1 lần mỗi ngày; SD = liều đơn; BID = 2 lần mỗi ngày; TID = 3 lần mỗi ngày; QID = 4 lần mỗi ngày.

    Bảng 2: Ảnh hưởng của atorvastatin lên dược động học của các thuốc khác khi dùng đồng thời

    Atorvastatin và phác đồ liềuThuốc được dùng đồng thời
    Thuốc/ liều (mg)Tỉ lệ AUCaKhuyến cáo lâm sàng
    80 mg OD trong 10 ngàyDigoxin 0,25 mg OD, 20 ngày1,15Nên theo dõi thích hợp bệnh nhân dùng digoxin
    40 mg OD trong 22 ngàyThuốc tránh thai qua đường uống OD, 2 tháng norethindron 1 mg, ethinyl estradiol 35 µg

    1,28

    1,19

    		Không có khuyến cáo cụ thể
    80 mg OD trong 15 ngàybPhenazon, 600 mg SD1,03Không có khuyến cáo cụ thể
    10 mg SDTipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 7 ngày1,08Không có khuyến cáo cụ thể
    10 mg OD trong 4 ngàyFosamprenavir 1400 mg BID, 14 ngày0,73Không có khuyến cáo cụ thể
    10 mg OD trong 4 ngàyFosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 ngày0,99Không có khuyến cáo cụ thể

    a: Biểu thị tỉ lệ giữa các liệu trình khác nhau (dùng thuốc khác đồng thời với atorvastatin so với chỉ dùng riêng atorvastatin)

    b: Cho dùng đồng thời nhiều liều atorvastatin và phenazol cho thấy ảnh hưởng không đáng kể hoặc không có ảnh hưởng có thể nhận thấy lên độ thanh thải của phenazon.

    OD = 1 lần mỗi ngày; SD = liều đơn; BID = 2 lần mỗi ngày.

    TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC:

    Trong dữ liệu nghiên cứu lâm sàng có kiểm chứng giả dược trên 16.066 bệnh nhân (8.755 người dùng atorvastatin so với 7.311 người dùng giả dược) điều trị trong khoảng thời gian trung bình 53 tuần, 5,2% bệnh nhân dùng atorvastatin đã ngừng thuốc do các tác dụng không mong muốn so với 4,0% bệnh nhân dùng giả dược.

    Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng và sau khi thuốc lưu hành rộng rãi, bảng sau đây trình bày các tác dụng khong mong muốn của atorvastatin.

    Tần suất tác dụng không mong muốn ước tính được phân loại theo quy ước sau đây: Thường gặp (≥ 1/ 100, < 1/ 10), ít gặp (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), hiếm gặp (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), rất hiếm gặp (< 1/ 10.000), chưa biết (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

    Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Thường gặp: Viêm mũi họng.

    Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Hiếm gặp: Giảm tiểu cầu.

    Rối loạn hệ miễn dịch: Thường gặp: Phản ứng dị ứng; Rất hiếm gặp: Quá mẫn.

    Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: Thường gặp: Tăng đường huyết; Ít gặp: Hạ đường huyết, tăng cân, chán ăn.

    Rối loạn tâm thần: Ít gặp: Ác mộng, mất ngủ.

    Rối loạn hệ thần kinh: Thường gặp: Đau đầu; Ít gặp: Chóng mặt, dị cảm, giảm cảm giác, loạn vị giác, mất trí nhớ; Hiếm gặp: Bệnh thần kinh ngoại biên.

    Rối loạn mắt: Ít gặp: Nhìn mờ; Hiếm gặp: Rối loạn thị giác.

    Rối loạn tai và tai trong: Ít gặp: Ù tai; Rất hiếm gặp: Giảm thính giác.

    Rối loạn hệ hô hấp, ngực và trung thất: Thường gặp: Đau họng - thanh quản, chảu máy cam.

    Rối loạn hệ tiêu hóa: Thường gặp: Táo bón, đầy ơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy; Ít gặp: Nôn, đau bụng trên và bụng dưới, ợ hơi, viêm tụy.

    Rối loạn gan mật: Ít gặp: Viêm gan; Hiếm gặp: Ứ mật; Rất hiếm gặp: Suy gan.

    Rối loạn da và mô dưới da: Ít gặp: Mày đay, phát ban trên da, ngứa, rụng tóc; Hiếm gặp: Phù mạch thần kinh, viêm da bóng nước bao gồm hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens - Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

    Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết: Thường gặp: Đau cơ, đau khớp, đau chi, co cứng cơ, sưng khớp, đau lưng; Ít gặp: Đau cổ, mỏi cơ; Hiếm gặp: Bệnh cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân, chấn thương gân, đối khi biến chứng thành đứt gân; Chưa biết: Bệnh cơ hoại tử do miễn dịch.

    Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú: Rất hiếm gặp: Nữ hóa tuyến vú.

    Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: Ít gặp: Khó ở, suy nhược, đau ngực, phù ngoại biên, kiệt sức, sốt.

    Xét nghiệm:

    Thường gặp: Chức năng gan bất thường, tăng creatinin kinase huyết; Ít gặp: Tế bào bạch cầu trong nước tiểu.

    Cũng nhưng với các chất ức chế HMG - CoA reductase khác, đã có báo cáo tăng nồng độ transaminase trong huyết thanh ở bệnh nhân được cho dùng atorvastatin. Các thay đổi này thường nhẹ, thoáng qua và không cần gián đoạn điều trị. Transaminase trong huyết thanh tăng rõ rệt về lâm sàng (> 3 lần giới hạn trên bình thường) ở 0,8% bệnh nhân dùng atorvastatin. Tình trạng này có liên quan đến liều và có thể hồi phục ở tất cả các bệnh nhân.

    Nồng độ creatin kinase (CK) trong huyết thanh tăng hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường ở 2,5% bệnh nhân dùng atorvastatin, tương tự các chất ức chế HMG - CoA reductase khác trong thử nghiệm lâm sàng. Các nồng độ cao hơn 10 lần khoảng trên bình thường gặp ở 0,4% bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin (xem thêm phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    Bệnh nhi:

    Các bệnh nhi từ 10 - 17 tuổi được điều trị bằng atorvastatin có đặc điểm tác dụng không mong muốn nhìn chung tương tự bệnh nhân dùng giả dược, các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất quan sát thấy ở cả 2 nhóm, bất kể được đánh giá do nguyên nhân nào, đều là nhiễm trùng. Không quan sát thấy tác động đáng kể về lâm sàng lên sự tăng trưởng và trưởng thành giới tính được theo dõi trong 1 nghiên cưu 3 năm dựa trên đánh giá sự trưởng thành và phát triển tổng thể, đánh giá theo giai đoạn dậy thì Tanner, và đo chiều cao và cân nặng. Đặc tính an toàn và khả năng dung nạp ở bệnh nhi cũng tương tự đặc tính an toàn đã biết của atorvastatin ở người lớn. Cơ sở dữ liệu về an toàn lâm sàng bao gồm dữ liệu an toàn của 520 bệnh nhi được cho dùng atorvastatin, trong đó 7 bệnh nhân < 6 tuổi, 121 bệnh nhân 6 - 9 tuổi, 392 bệnh nhân 10 - 17 tuổi. Theo dữ liêu có sẵn thì tần suất, loại và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn ở trẻ em là tương tự ở người lớn.

    Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được báo cáo với 1 số statin:

    - Rối loạn chức năng sinh dục.

    - Trầm cảm

    - Các trường hợp ngoại lệ mắc bệnh phổi kỹ, đặc biệt là khi điều trị dài hạn (Xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    - Đái tháo đường: Tần suất sẽ phụ thuộc vào việc có hay không có các yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/ l, BMI > 30 mg/m2, tăng triglycerid, tiền sử bị tăng huyết áp).

    Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

  • Chỉ định

    Atorvastatin được chỉ định hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng trong điều trị cho các bệnh nhân bị tăng cholesterol toàn phần (C - toàn phần), cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL - C), apolipoprotein B (apo B) và triglycerid (TG) và giúp làm tăng cholesterol lipoprotein tỉ trọng cao (HDL - C) ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu nguyên phát (tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và không có tính gia đình), tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp), (nhóm IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson), tăng triglycerid máu (nhóm IV, theo phân loại của Fredrickson) và ở các bệnh nhân có rối loạn betalipoprotein máu (nhóm II theo phân loại Fredrickson) mà không có đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn.

    Atorvastatin cũng được chỉ định để làm giảm C - toàn phần và LDL - C ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử.

    Dự phòng biến chứng tim mạch:

    Đối với những bệnh nhân không có biểu hiện tim mạch (CVD) rõ ràng trên lâm sàng, và những bệnh nhân có hoặc không có rối loạn lipid máu, nhưng có các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch vành (CHD) như hút thuốc, tăng huyết áp, đái tháo đường, HDL - C thấp, hoặc những bệnh nhân tiền sử gia đình bệnh mắc mạch vành giai đoạn sớm, atorvastatin được chỉ định để:

    - Giảm nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim (MI).

    - Giảm nguy cơ đột quỵ.

    - Giảm nguy cơ cho quá trình tái thông mạch và cơn đau thắt ngực.

    Đối với những bệnh nhân có biểu hiện mạch vành rõ ràng trên lâm sàng, atorvastatin được chỉ định để:

    - Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.

    - Giảm nguy cơ đột quỵ.

    - Giảm nguy cơ cho quá trình tái thông mạch.

    - Giảm nguy cơ phải nhập viện do suy tim sung huyết (CHF).

    - Giảm nguy cơ đau thắt ngực.

    Ở trẻ em (10 - 17 tuổi):

    Atorvastatin được chỉ định hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng nhằm làm giảm cholesterol toàn phần, LDL - C và apo B ở trẻ em trai và trẻ em gái đã có kinh nguyệt từ 10 - 17 tuổi có tình trạng tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và sau khi điều trị bằng chế độ ăn kiêng thích hợp bệnh nhân vẫn còn những đặc điểm dưới đây:

    - Mức LDL - C vẫn ≥ 190 mg/ dl hoặc

    - Mức LDL - C vẫn ≥ 160 mg/ dl và

    + Có tiền sử gia đình có bệnh tim mạch sớm hoặc

    + Có ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch khác.

  • Chống chỉ định

    Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

    Bệnh gan tiến triển hay tăng dai dẳng không giải thích được transaminase huyết thanh vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN), hoặc ở những bệnh nhân: Có thai, đang cho con bú, hay có khả năng mang thai mà không sử dụng các biện pháp tránh thai đầy đủ. Chỉ sử dụng atorvastatin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh sản khi các bệnh nhân đó chắc chắn không mang thai và sau khi đã được thông báo về các rủi ro có thể có đối với phôi thai.

  • Liều dùng và cách dùng

    Tổng quát:

    Trước khi tiến hành điều trị với atorvastatin, cần cố gắng kiểm soát tình trạng tăng cholesterol máu bằng chế độ ăn hợp lý, tập thể dục và giảm cân ở các bệnh nhân béo phì và điều trị các bệnh lý cơ bản. Các bệnh nhân nên duy trì chế độ ăn tiêu chuẩn giảm cholesterol trong quá trình điều trị bằng atorvastatin.

    Liều dùng nằm trong khoảng 10 - 80 mg một lần mỗi ngày. Có thể sử dụng các liều atorvastatin vào bất kỳ thời gian nào trong ngày, có kèm theo hay không kèm theo thức ăn. Liều dùng khởi đầu và duy trì nên được cụ thể hóa cho từng bệnh nhân tùy theo mức LDL - C ban đầu, mục tiêu điều trị và đáp ứng của bệnh nhân. Sau khi khởi đầu điều trị và/ hoặc trong quá trình chuẩn liều của atorvastatin, cần phân tích nồng độ lipid trong vòng từ 2 - 4 tuần và theo đó điều chỉnh liều cho phù hợp.

    Tăng cholesterol máu nguyên phát và tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp): Phần lớn các bệnh nhân đều được kiểm soát với liều 10 mg atorvastatin 1 lần mỗi ngày. Đáp ứng điều trị xuất hiện rõ ràng trong vòng 2 tuần và đáp ứng tối đa thường đạt được trong vòng 4 tuần. Đáp ứng này được duy trì trong quá trình sử dụng lâu dài.

    Tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử: Hiện chỉ có dữ liệu giới hạn (xem phần Đặc tính dược lực học).

    Liều dùng của atorvastatin trên bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử là 10 - 80 mg/ ngày. Trên những bệnh nhân này nên dùng atorvastatin phối hợp với các liệu pháp hạ lipid máu khác (ví dụ như truyền LDL) hoặc sử dụng khi không còn các liệu pháp khác.

    Phòng bệnh tim mạch: Trong thử nghiệm chính về phòng bệnh tim mạch, liều dùng là 10 mg/ ngày. Có thể tăng liều để đạt nồng độ cholesterol (LDL - C) theo hướng dẫn hiện hành.

    Bệnh nhi tăng cholesterol máu:

    Việc sử dụng thuốc trên bệnh nhi chỉ nên được thực hiện bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị tăng lipid máu ở bệnh nhi và cần thường xuyên đánh giá tiến trình điều trị.

    Với các bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính chất gia đình dị hợp tử từ 10 tuổi trở lên, liều khởi đầu khuyến cáo của atorvastatin là 10 mg mỗi ngày (xem phần Đặc tính dược lực học). Có thể tăng liều hàng ngày lên đến 80 mg theo mức đáp ứng và khả năng dung nạp thuốc.

    Cần điều chỉnh liều dùng trên từng đối tượng bệnh nhân theo mục tiêu điều trị khuyến cáo. Các đợt điều chỉnh phải được thực hiện theo các khoảng thời gian từ 4 tuần trở lên. Việc điều chỉnh liều dùng đến 80 mg mỗi ngày được căn cứ trên dữ liệu nghiên cứu ở người lớn và dữ liệu lâm sàng hạn chế từ các nghiên cứu trên trẻ em bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (Xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc và Đặc tính dược lực học).

    Có ít dữ liệu về an toàn và hiệu quả trên trẻ em bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử từ 6 - 10 tuổi thu được từ các nghiên cứu nhãn mở. Atorvastatin không được chỉ định điều trị cho bệnh nhân dưới 10 tuổi. Dữ liệu hiện có được mô tả trong phần tác dụng không mong muôn, dược lực và dược động nhưng không có khuyến cáo về liều dùng.

    Các dạng bào chế/ hàm lượng khác có thể thích hợp hơn cho nhóm bệnh nhân này.

    Sử dụng trên bệnh nhân suy gan: Nên thận trọng khi sử dụng atorvastatin ở các bệnh nhân suy gan (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính dược động học trên nhóm đối tượng đặc biệt). Chống chỉ định sử dụng atorvastatin trên những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển (xem phần Chống chỉ định).

    Sử dụng trên bệnh nhân suy thận: Bệnh thận không làm ảnh hưởng đến nồng độ atorvastatin trong huyết tương hay mức độ giảm LDL - C của atorvastatin. Do đó không cần phải điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    Sử dụng trên người cao tuổi: Đặc tính về an toàn và hiệu quả của thuốc ở những bệnh nhân trên 70 tuổi sử dụng mức liều khuyến cáo là tương tự so với nhóm đối tượng tổng quát (xem phần Đặc tính dược động học trên nhóm đối tượng đặc biệt).

    Dùng phối hợp với các thuốc khác:

    Ở bệnh nhân dùng cyclosporin hoặc chất ức chế protease HIV (tipranavir và ritonavir) hoặc chất ức chế protease viêm gan C (telaprevir), nên tránh điều trị bằng atorvastatin.

    Ở bệnh nhân bị HIV dùng lopinavir kết hợp với ritonavir, nên thận trọng khi kê toa atorvastatin và sử dụng liều cần thiết thấp nhất.

    Ở bệnh nhân dùng clarithromycin, itraconazol hoặc ở bệnh nhân bị HIV dùng kết hợp saquinavir và ritonavir, darunavir và ritonavir, fosamprenavir, hoặc fosamprenavir và ritonavir, điều trị bằng atorvastatin nên giới hạn ở liều 20 mg và nên có đánh giá lâm sàng thích hợp để đảm bảo sử dụng liều atorvastatin cần thiết thấp nhất.

    Ở bệnh nhân dùng chất ức chế protease HIV là nelfinavir hoặc chất ức chế protease viêm gan C là boceprevir, điều trị bằng atorvastatin nên giới hạn ở liều 40 mg và nên có đánh giá lâm sàng thích hợp đảm bảo sử dụng liều atorvastatin cần thiết thấp nhất (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và tương tác, tương kỵ của thuốc)

    Tránh sử dụng atorvastatin đồng thời với telaprevir hoặc kết hợp với tipranavir/ ritonavir. Đã quan sát thấy các tương tác thuốc dược động học giữa atorvastatin với các chất ức chế protease virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) (lopinavir phối hợp với ritonavir, saquinavir phối hợp với ritonavir, darunavir phối hợp với ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir phối hợp với ritonavir, nelfinavir), chất ức chế protease viêm gan C (boceprevir), clarithromycin và itraconazol dẫn đến làm tăng nồng độ atorvastatin trong tuần hoàn. Cần thận trọng khi chỉ định các thuốc này dùng đồng thời với atorvastatin và khuyến cáo nên có đánh giá lâm sàng phù hợp để đảm bảo áp dụng liều atorvastatin thấp nhất cần thiết. (Xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và tương tác, tương kỵ của thuốc).

    Hoặc theo chỉ dẫn của Thầy thuốc.